Sakura está em seu primeiro ano na escola média de Tomoeda, ao lado de seus amigos, Chiharu Mihara, Rika Sasaki, Naoko Yanagisawa, Takashi Yamazaki e sua inseparável e melhor amiga (muitas vezes obcecada pela própria Sakura) Tomoyo Daidouji.
Um ano após capturar a 53º Carta Clow, a Carta Selada, também conhecida como "O Nada", agora convertida para a forma da carta "A Esperança", Sakura vive seus dias tranquilamente, administrando sua relação íntima com todas as Cartas Sakura (Anteriormente Cartas Clow), os dois guardiões, Kerberos, seu companheiro de aventuras (e prejuízo gastronomico) e Yue, o antisocial "outro eu" de Yukito Tsukishiro, outrora o amor platônico de Sakura, agora substituído por seu namorado Shaoran Li, motivo de seus constantes devaneios.
Shaoran continua em Honk Kong com sua prima Meiling Li, mas isso não o impede de trocar cartas e mensagens com Sakura a todo o momento, assim como visitá-la nos finais de semanas, férias e feriados, além de, é claro, rever os amigos e o único que não o quer por perto, o irmão de Sakura, Toya.
Tudo parece um verdadeiro conto de fadas que chegou ao felizes par a sempre, mas a chegada de um novo e misterioso aluno ao colégio trás consigo novos acontecimentos misteriosos que desde a época em que Eriol Hiiragizawa, reencarnação do poderoso Mago Clow Reed, aprontava poucas e boas por Tomoeda para inpulsionar Sakura a transformar as Cartas Clow em Cartas Sakura, não acontecia.
Sakura agora deverá descobrir a origem desse novo inimigo, que aos poucos começa a tirar a paz da cidade e colocar em risco todas as pessoas que ela mais ama, além de enfrentar desafios ainda maiores ao lado de seus amigos e de suas poderosas Cartas Sakura.
"Chave que possui os poderes das estrelas, mostre a sua verdadeira forma, eu, Sakura ordeno devido ao nosso contrato. LIBERAR!"

Imagine-se acordando no meio de uma cidade sem saber como você chegou ali, sem memórias do seu passado e sem poder ser visto, ouvido ou tocado por ninguém. Some isso ao fato de que você tem um contador na sua mão que lhe indica que só lhe restam 60 minutos de vida que devem ser utilizados para cumprir uma missão, do contrário sua existência será apagada.
Esta é a mais nova realidade de Lucy, e a única pessoa com quem ela pode contar no momento é com a misteriosa Page, uma garota que parece ser a única capaz de vê-la e ouvi-la, e ao mesmo tempo a única que pode ajudá-la. Mas como confiar em alguém que sabe exatamente tudo o que está acontecendo, mas que se nega a lhe contar?
Lucy terá que encarar um misterioso jogo chamado Jogo dos Ceifadores e seguir mensagens enviadas por SMS de alguém que ela não conhece para poder sobreviver e descobrir quem ela realmente é e de onde veio.

Twewy: Game Over é uma adaptação do famoso jogo da Square Enix The World Ends with You para Nintendo DS protagonizado pelo carismático personagem Neku. Em Game Over a presença de uma trama nova, embora similar, e personagens completamente inéditos promete acrescentar ao famoso jogo da Square Enix uma aventura inédita que pode agradar a fãs da série e também a aqueles que ainda não conhecem.