Capitulo 1

Cinco anos após deixar Los Angeles, Dominic Toretto (Vin Diesel) e sua nova equipe, Letty (Michelle Rodriguez), "Teddy" (Tego Calderón), Omar Santos (Don Omar), Cara Mirtha (Mirtha Michelle) e Han Seoul-Oh (Sung Kang), estão roubando tanques de combustível na República Dominicana. Dominic começa a suspeitar das investigações do FBI e deixa Letty com Mia Toretto (Jordana Brewster), a fim de protegê-la do perigo. Várias semanas depois, na Cidade do Panamá, Dominic recebe um telefonema de Mia, dizendo que Letty havia sofrido um acidente de carro, e logo após isso, foi assassinada por Fenix Calderon (Laz Alonso). Dominic volta para Los Angeles para o velório de Letty (onde teve de ficar escondido por causa da polícia), e a noite, ele e Mia vão ao local do acidente de Letty. Dominic encontra vestígios de nitrometano. Ele então vai ao encontro do mecânico para força-lo a lhe dar o nome de David Park (Ron Yuan), o homem que utilizou o nitrometano.

Enquanto isso, o agente do FBI Brian O'Conner (Paul Walker) está tentando rastrear o traficante Arturo Braga (John Ortiz), e sua busca o leva a David Park. Enquanto isso, Dominic corre atrás de Park até o seu apartamento, e chegando lá, o trava para fora da janela por seus tornozelos antes de deixa-lo cair. Brian salva Park antes que Dominic o deixe cair e se torna o novo informante do FBI. Park diz a Brian que haverá uma corrida de rua em Los Angeles. Ele e Dominic vão a corrida, e para participar, ele escolhe um Nissan Skyline GT-R R34 a partir de um lote de carros apreendidos, enquanto Dominic, escolhe um Chevrolet Chevelle SS 1970. Gisele (Gal Gadot), a informante de Braga, revela que o primeiro piloto a terminar a corrida, irá trabalhar para Braga, transportando heroína entre a Fronteira México-Estados Unidos. Dominic ganha a corrida após fazer uma Manobra P.I.T. em Brian, fazendo-o perder o controle. Brian então usa o seu poder como agente do FBI para prender um outro piloto, Dwight Mueller (Greg Cipes), que havia ganho uma corrida anterior, tomando assim o seu lugar na equipe.

                          Capitulo 2

No dia seguinte, a equipe se encontra com um dos homens do Braga. Eles então atravessam a fronteira usando túneis subterrâneos para evitar a detecção. Brian tinha conhecimento prévio que, depois que a heroína fosse entregue, Braga mandaria que seus capangas os matassem. No entanto, Dominic descobre que era Fenix ​​que havia matado Letty. Depois de um tenso impasse, Dominic detona seu carro com nitro para distrair os homens de Braga enquanto Brian rouba um Hummer com US$ 60.000.000 em heroína. Brian e Dominic dirigem de volta para os Estados Unidos e escondem a heroína em um lote de apreensões de veículos da polícia, onde Brian pega um Subaru Impreza WRX STI modificado. Mais tarde, Dominic descobre que Brian foi a última pessoa a entrar em contato com Letty antes de sua morte. Dominic tem um ataque de fúria e ataca Brian enquanto este conversava com Mia. Enquanto era atacado por Dominic, Brian conta que Letty estava trabalhando disfarçada no rastreamento de Braga e em troca disso ele limparia o nome de Dom. Brian diz aos seus superiores que ele vai atrair Braga para uma armadilha, forçando-o a mostrar-se pessoalmente para trocar o dinheiro pela heroína, e em troca pede o perdão dos crimes de Toretto. No local da troca, quem aparece é Ramon Campos (Robert Miano), afirmando ser "Braga", revelando-se como um chamariz, enquanto que o Braga real escapa, fugindo para o México.

                               Capitulo 3

Brian e Dominic viajam por conta própria para o México para pegar Braga. Eles o encontram em uma igreja e o colocam sobre custódia. Os capangas de Braga descem para resgatar o seu líder, enquanto Brian e Dominic fogem em seus carros pelos túneis subterrâneos de volta para os Estados Unidos. Depois de alguns capangas de Braga morrerem, Brian sofre um acidente no final do túnel provocado por Fenix e acaba ferido. Prestes a ser assassinado, curiosamente da mesma forma e pelo mesmo assassino que Letty, Dominic (que havia saltado de seu Dodge Charger 1970 para um Chevrolet Camaro 1970 de um dos capangas de Braga, que por sua vez morreu na explosão do outro carro) atropela e mata Fenix. Enquanto a polícia americana chega, Brian diz para Dominic fugir, mas este se recusa a ir, dizendo que não tem mais para porquê fugir.

Mesmo com Brian entrando com um pedido de clemência pela pena de Dominic, o juiz o condena a 25 anos de prisão. Enquanto Dominic e outros presos são levados em um ônibus para a Penitenciária Lompoc, Brian e Mia, junto com Leo e Omar (que o ajudavam nos roubos de combustível na República Dominicana), chegam em seus carros para interceptar o ônibus (levando assim para a cena inicial de Velozes e Furiosos 5).